هایپرترمیا چیست؟

مقدمه‌ای بر هایپرترمیا (گرما درمانی) در درمان سرطان (روش‌ها، مکانیسم‌ها، محدودیت‌ها و نقش نانوفناوری)

هایپرترمیا به صورت کلی به معنای افزایش دمای بدن به بیش از میزان طبیعی آن است. دمای بالای بدن به طور معمول باعث بیماری می‌شود، مثل تب یا شوک گرمایی، اما افزایش کنترل‌شده دما در بعضی از موارد، برای درمان بیماری‌ها به ویژه سرطان به کار می‌رود. گرما درمانی، فرآیندی شامل افزایش دمای بافت‌های حاوی تومور معمولاً تا بیش از 42 سانتی گراد است و هدف آن از بین بردن سلول‌های سرطانی است. این فرآیند درمانی به طور معمول با سایر روش‌های درمان سرطان مثل پرتودرمانی و شیمی درمانی همراه می‌شود. توانایی کنترل توزیع انرژی در داخل بافت‌های زنده با گسترش ابزارهای الکترونیک و سیستم‌های مدل‌سازی در دهه‌های گذشته بسیار مورد توجه بوده و پیشرفت قابل ملاحظه‌ای داشته است. از هایپرترمیا به دو شکل کلی موضعی و منطقه‌ای برای درمان سرطان استفاده می‌شود. عدم توزیع حرارت در تمامی سلول‌های توموری، ناکافی بودن مقدار گرمای تولیدی و نیز تیمار حرارتی ناخواسته سلول‌های سالم، مهم‌ترین چالش‌های روش‌های فعلی هایپرترمیا است. نانوفناوری افق‌های جدیدی را جهت حل این مشکلات پیش‌روی محققان قرار داده است. نانوذرات با توانایی تجمع اختصاصی در بافت تومور، توزیع در تمام نواحی تومور و همچنین توانایی ایجاد گرمای بیشتر، درمان مؤثرتری را نوید می‎دهند. نانوذرات فی و نانوذرات مغناطیسی از مهم‌ترین نانوذرات مورد استفاده در هایپرترمیا هستند.

1- مقدمه
ایده استفاده از گرما برای درمان سرطان برای مدت  طولانی مدنظر بوده است، اما تلاش‌های سالیان اخیر منجر به عملیاتی شدن این ایده شده است. علت اصلی این تأخیر، رسیدن به توانایی ایجاد افزایش دمای مناسب در مکان مناسب است به طوری که باعث آسیب به سلول‌ها و بافت سالم بدن نشود. امروزه با دستگاه‌ها و روش‌های جدید این امر تا حدودی قابل دستیابی شده است.
به طور معمول هایپرترمیا به همراه سایر روش‌های درمان سرطان مانند شیمی‌درمانی و پرتودرمانی به کار گرفته می‌شود. به نظر می‌رسد که هایپرترمیا باعث حساس شدن بیشتر سلول‌های سرطانی به پرتو و داروهای شیمی درمانی می‌شود. مطالعات بالینی بسیاری بر روی ترکیب هایپرترمیا و پرتودرمانی یا شیمی درمانی بر انواع مختلف سرطان‌ها مانند سارکوما، ملانوما، سرطان سر و گردن، رکتوم، کبد، سرویکس، مزوتلیوم، ، مثانه، ریه، مغز و غیره صورت گرفته است. بسیاری از این مطالعات نشان از اثر هایپرترمیا در کاهش اندازه تومور به عنوان درمان همراه دارند.
این که چگونه دمای یک ناحیه خاص از بدن را به بالای دمای سیستمی برسانیم، یک چالش تکنیکی و در حال بررسی است. به طور کلی جریان خون مانع افزایش دما می‌شود و سرعت جریان خون در بافت تومور در حدود 100 گرم بر دقیقه است. بنابراین برای رسیدن به دمای بالاتر از 42 درجه در برخی نواحی توموری بایستی حداقل دانسیته توان 20-40 W/kg در ناحیه هدف به کار گرفته شود.
در حال حاضر مقدار توزیع دمای بهینه برای کاربردهای بالینی هایپرترمیا ناشناخته است. توزیع دمای به دست‌ آمده در روش‌های مختلف هایپرترمیا دارای همگونی (هموژنیسیته) کم و مقدار کلی گرما تولید شده نیز محدود است. این امر به علت ویژگی‌های فیزیولوژیکی و فیزیکی مرزهای الکتریکی بافت (Electrical tissue binderies)، متفاوت بودن سرعت و نظم جریان خون در نواحی مختلف و عوامل دیگر است (حداقل دما برای درمان‌های هایپرترمیا به طور معمول در حدود 39/5-40/5 درجه سانتی گراد است). با پیشرفت‌های به دست‌آمده در ابزارها و روش‌های هایپرترمیا، امروزه در حدود پنجاه درصد از تومورهای عمقی را می‌توان تا دمای 42 درجه در نقاط خاص گرم کرد. اما با این وجود، رسیدن به دمای مشخص در تومورهای مختلف که دارای کاربردهای بالینی باشد هنوز نامشخص است. بنابراین نیاز به ایحاد دمای بالا و همگن در تومور تا جایی که امکان دارد، کماکان وجود دارد.

2- روش‌های هایپرترمیا
از هایپرترمیا به دو شکل کلی برای درمان سرطان استفاده می‌شود. در روش اول از ایجاد دمای بسیار بالا برای از بین بردن قسمت کوچکی از سلول‌ها یا بافتی مانند تومور استفاده می‌شود. این نوع هایپرترمیا به طور معمول هایپرترمیای موضعی (local hyperthermia) نامیده می‌شود. در روش دوم دمای قسمتی از بدن یا حتی کل بدن چند درجه بیشتر از دمای طبیعی بدن بالا برده می‌شود، این نوع تیمار باعث بهبود عملکرد سایر درمان‌های سرطان مانند رادیودرمانی و شیمی درمانی می‌شود. این شکل هایپرترمیا، هایپرترمیای منطقه‌ای (Regional hyperthermia) یا هایپرترمیای کل بدن (Whole-body hyperthermia) نامیده می‌شود. هر دو روش کلی معمولاً به عنوان درمان همراه به کار گرفته می‌شوند. البته در بعضی از مدهای هایپرترمیا مانند تخریب رادیوفرکانس، ممکن است به عنوان درمان اصلی نیز به کار گرفته شود.

1-2- هایپرترمیای موضعی
در هایپرترمیای موضعی (یا تخریب گرمایی) از حرارت برای از بین بردن نواحی کوچک، مثل تومور استفاده می‌شود. به طور معمول حرارت بسیار بالای به کار گرفته شده باعث تخریب پروتئین‌های سلول‌های سرطانی و تخریب عروق مجاور آن‌ها می‌شود. برای ایجاد چنین حرارتی معمولاً از امواج رادیوفرکانس، میکروموج، اولتراسوند و سایر انواع انرژی استفاده می‌شود و بسته به موج استفاده شده روش مورد استفاده نام‌گذاری می‌شود. به عنوان مثال زمانی که از اولتراسوند استفاده می‌شود تکنیک به نام (high intensity focused ultrasound (HIFU نام‌گذاری می‌شود که در مقایسه با روش‌هایی که از اپلیکاتورهای الکترومغناطیس استفاده می‌شود (آنتن مبدل یا هر وسیله دیگری که برای تولید انرژی الکترومغناطیس و یا اولتراسوند، میدان الکتریکی، دیامتری یا لیزر به کار برود، اپلیکاتور نامیده می‌شود)، اهمیت کمتری دارند.
هر کدام از این امواج به نحوی موجب گرم کردن ناحیه‌ای که تحت تابش قرار می‌گیرد، می‌شوند. تابش‌های الکترومغناطیسی میکروموج، رادیو موج و مادون قرمز، با به جنبش درآوردن پیوندهای موجود در آب و دیگر مولکول‌های قطبیده در بافت، گرما ایجاد می‌کنند. امواج میکروموج عمق نفوذ بسیار کمی دارند. مادون قرمز نزدیک و رادیوموج بسته به فرکانس، دارای عمق نفوذ و جذب بیشتری هستند. البته لازم به ذکر است که میزان جذب انرژی در بافت‌های مختلف با هم مـتـفـاوت اسـت. مقدار زیادی از تأثیر این امـواج بـه قـدرت نفوذ این امواج به داخل بدن بـسـتـگـی دارد کـه در فـرکـانـس‌هـای مـخـتـلـف، مـتـفــاوت اســت.
انرژی مکانیکی حاصل از امواج فراصوت از طریق اثر اصطکاک و مالش معمولاً به انرژی حرارتی تبدیل می‌شود. انرژی صوتی عمق نفود بالایی دارد اما فشار مکانیکی مورد استفاده معمولاً باعث آسیب شدید سلول‌ها و بافت‌های سالم می‌شود. کـمـیــت آهـنــگ جــذب انــرژی (specific absorption rate, SAR)، کـمیتـی اسـت کـه بیـانگـر میـزان جـذب انـرژی امواج در بدن است و مستقیماً می‌تواند شدت تأثیرگذاری گرمایی آن‌ها را نشان دهد. به بیان دیگر هر چه SAR بیشتر باشد، میزان تأثیر گرمایی امواج الکترومغناطیس بیشتر خواهد بود. واحد SAR وات بر کیلوگرم است.
تومورهای سطحی به راحتی با اپلیکایتورهایی که میکروموج یا رادیوموج نشر می‌کنند، قابل گرم کردن هستند. نحوه به کارگیری چنین سیستم‌هایی در شکل 1 نشان داده شده است. به منظور اطمینان از جفت شدن الکترومغناطیسی اپلیکاتور به بافت، از یک محفظه آب استفاده می‌شود. دمای تومور به طور معمول از طریق خروجی توان ژنراتور یا مکان‌دهی اپلیکاتور کنترل می‌شود. توزیع SAR نهایی تنها در چند سانتی متر اول یکنواخت است و در نواحی از بدن با سطح غیریکنواخت مثل سر و گردن یا زیر بغل هموژنیسیته حاصل کمتر نیز می‌شود.
 

شکل 1: نمایی شماتیک از به کارگیری هایپرترمیای موضعی، مکان اپلیکاتور و توان خروجی را می‌توان به عنوان متغیر، برای به دست آوردن شرایط مناسب به کار گرفت. کنترل دما از طریق یک ترمیستور که در بافت قرار داده شده است، انجام می‌شود.
 

2-2- هایپرترمیای درون بافتی (Interstitial hyperthermia)
در این روش که در واقع یک نوع هایپرترمیای موضعی محسوب می‌شود، اپلیکاتور در داخل بافت تومور قرار داده می‌شود و به طور معمول همرا با براکی‌تراپی (روش درمان رادیوتراپی که در آن دانه‌های کوچک حاوی رادیونوکلویید در ناحیه توموری قرار می‌شود) به کار گرفته می‌شود. این تکنیک برای تومورهای با قطر کمتر از 5 سانتی متر معمولاً کاربرد دارد اما برای هر تومور قابل دسترسی (مثل تومورهای سر، گردن و پروستات) امکان انجام دارد. از آنتن‌های میکروموج (Microwave hyperthermia)، الکترودهای رادیو‌فرکانس (Radio frequency ablation)، مبدل‌های التراسوند (HIFU) و حتی فیبرهای لیزری (Photo thermal therapy) به عنوان آنتن یا همان منبع گرما می‌توان استفاده کرد. بنا‌بر دلایل فیزیکی، شیب گرادیان توان در اطراف آنتن بسیار بالا است، بنابراین تغییرات گرمایی گسترده‌ای وجود دارد. به همین دلیل نیاز به قراردهی آنتن‌ها‌ی متعدد در فواصل 1 تا 1/5 سانتی‌متری از یکدیگر در بافت تومور وجود دارد، که هم بسیار تهاجمی است و نیز ممکن است به علت حساسیت آنتن‌های میکروموج به تداخل موجی با مشکل مواجه شود، بنابراین نیازمند دقت بالاست. متأسفانه حتی با به کار‌‌گیری تعداد زیاد اپلیکاتور باز هم رسیدن به توزیع دمای همگون در تمام بافت تومور تقریباً غیرقابل دسترس است.

3-2- هایپرترمیای داخل حفره‌ای (Endocavitary hyperthermia)
در این روش از حفره‌ها یا مدخل‌های طبیعی بدن مثل پیشابراه (درمان پروستات)، رکتوم، واژن، سرویکس و مری استفاده می‌شود. این روش دارای همان اصول فیزیکی روش درون بافتی است ولی از الکترودهایی با اندازه سانتی متر استفاده می‌کند (که منجر به عمق نفوذ بیشتر نیز می‌شود).

4-2- هایپرترمیای ناحیه‌ای یا هایپرترمیای قسمتی از بدن
تومورهای عمقی به عنوان مثال در لگن یا در حفره شکمی را می‌توان توسط آرایه‌ای از آنتن‌ها گرم کرد. اپلیکاتور سیگما 60 (شکل 3) که از چهار جفت آنتن تشکیل شده است و به بیمار حلقه می‌زند، چنین سیستمی است. توزیع دما و دانسیته توان این سیستم بسته به تیمار‌های مختلف قابل تغییر است. البته محدودیت‌هایی در توزیع SAR تولیدی وجود دارد. محاسبات مدل‌سازی نشان داده است که با افزایش تعداد جفت آنتن‌ها توزیع توان، قابل کنترل‌تر است.
 

شکل 3: اپلیکاتور Sigma-60 همراه میز درمان سیستم BSD-2000 مورد استفاده در درمان هایپرترمیای ناحیه‌ای
 

فرکانس نیز به عنوان متغیر دیگری برای کنترل SAR توزیع شده قابل به کارگیری است (100-150 مگاهرتز). نسل‌های پیشرفته‌تر توانایی اتصال به دستگاه‌های MRI و بررسی هم‌زمان ام آر توموگرافی را دارند (شکل 4).
هایپرترمیای موضعی بسته به ناحیه تحت تیمارمی‌تواند موجب تهوع، اسهال، استفراغ و در موارد شدید که به ندرت پیش می‌آید منجر به آسیب عروق، کلیه، قلب و سایر ارگان‌ها شود.
 

شکل 4: سیستم هیبریدی ام.آر. توموگرافی (MRT)
 

5-2- هایپرترمیای تمام بدن
در سرطان‌های همراه با متاستاز، می‌توان از دمای ثابت 42 درجه برای 1 ساعت استفاده کرد. عوارض ایجاد شده از این تیمار قابل قبول است، ولی چنین تیماری بایستی تحت درمان مسکن، آرام‌بخش یا حتی بیهوشی عمومی باشد. روش‌های مانند استفاده از تب‌زا‌ها (Pyrogen) و گرما‌دهی مستقیم (Contact heating) به خاطر ایجاد اثرات سمی و محدودیت‌های عملکردی کنار گذاشته شده‌اند و امروزه تنها از سیستم‌های تابشی (شکل 5 و 6) به همراه دوره‌های تیمار تابش 60 و 90 دقیقه‌ای در بالین استفاده می‌شود.
سیستم آکواترم (Aquatherm) (شکل 5) یک محفظه اشباع از رطوبت همراه با تیوب‌های حاوی آب گرم در حال گردش (50-60 درجه سانتی گراد) است که بیمار در محفظه داخلی آن قرار می‌گیرد. در این سیستم، موج IR با طول موج بالا تابیده می‌شود که همراه با القا افزایش سرعت جریان خون زیرپوستی است که منجر به انتقال حرارت به گردش خون سیستمی و کل بدن می‌شود.
 

شکل 5: نمای شماتیک سیستم آکواترم برای هایپرترمیای تمام بدن، بیمار داخل محفظه اشباع از رطوبت با تیوب‌های حاوی آب در حال گردش 60 درجه سانتی‌گراد قرار می‌گیرد.
 

شکل 6، سیستم ایزوترم 2000 (Isotherm 2000) که از تابنده‌های نور مادون قرمز نزدیک (NIR, Near Infera Red) استفاده می‌کند، را نشان می‌دهد. این نوع تابش عمق نفوذ بیشتری دارد، اما مانند سیستم‌های دیگر باعث افزایش دمای سطح بدن و در بعضی موارد ایجاد زخم‌های سوختگی می‌شود. بنابراین بایستی با استفاده از کنترل همزمان دمای پوست و توان خروجی دستگاه، از ایمنی روش مطمئن بود.
 

شکل 6: نمای شماتیک سیستم ایزوترم 2000 برای هایپرترمیای تمام بدن، بیمار از بالا و پایین تحت تابش Near IR قرار می‌گیرد.
 

هر دوی این سیستم‌ها توان ایجاد دمای 41/5 تا 42 درجه کل بدن با عوارض جانبی قابل قبول را دارند. سمّیت سیستمی از جمله اختلال قلبی، اختلال در سیستم انعقاد خونی و افزایش نفوذ آندوتلیوم مویرگی را می‌توان از جمله عوارض این دو سیستم نام برد.

3- مکانیسم هیپرترمیا در از بین بردن تومور و محدودیت‌های روش‌های فعلی هایپرترمیا
بررسی‌های بالینی جدید، دید نوینی نسبت به مکانیسم هایپرترمیا در درمان سرطان را ایجاد کرده است. به نظر می‌‌رسد که حساسیت توموری بیشتر به علت عواملی مانند pH و فشار اکسیژن باشد. یکی از فرضیه‌های مطرح در مؤثر بودن درمان هایپرترمیا این است که نواحی هیپوکسیک (کم اکسیژن) عمقی تومور که معمولاً مقاوم به دارو هستند، در این درمان بیشتر از بین می‌روند، زیرا این نواحی فاقد گردش خون مناسب هستند که بتوانند گرما را دور کنند. البته این فرض تحت سؤال است زیرا هیپوکسی مزمن به مقاومت تومور نیز منجر می‌شود و توزیع واقعی دما در سطح سلول‌های بافتی به ‌علت عدم وجود عروق منظم در این نواحی، نامشخص است.
در مقابل این نظریه، مطالعاتی هستند که نشان می‌دهند نواحی از تومور‌ها که دارای خون‌رسانی بهتر هستند، نه تنها دارای ورود بیشتری از دارو‌های کشنده به داخل سلول‌های توموری هستند، بلکه بیشتر در معرض اکسیژنه شدن مزمن (افزایش فشار اکسیژن در بافت توموری) هستند. به نظر می‌رسد که در دماهای بالای 40 درجه این پروسه بهتر در سلول‌های توموری اتفاق می‌افتد و در نتیجه شاهد بهبود عملکرد شیمی درمانی با به کارگیری همزمان هایپرترمیا هستیم.
در هایپرترمیای تمام بدن، دمای سیستمی برای یک ساعت در ^oC 42 باقی می‌ماند. علاوه بر این که این روش با عوارض سیستمی و موضعی همراه است و میزان کارایی آن نیز کاملاً مشخص نیست، بایستی توجه داشت که تمامی سلول‌های سالم نیز تیمار مشابه را دارند و ممکن است مقدار بیشتری از دارو‌های کشنده شیمی درمانی را دریافت کنند که منجر به ناکارآمدی درمان شود.
هایپرترمیای منطقه‌ای و ناحیه‌ای دارای عملکرد بهتری نسبت به هایپرترمیای تمام بدن است و دارای عوارض جانبی قابل قبول‌تری نیز هست. در بعضی از اندیکاسیون‌ها مانند سرطان‌های سر و گردن، استفاده از یک برنامه رادیوتراپی به همراه هایپرترمیای منطقه‌ای و ناحیه‌ای دارای اثربخشی بالا است. مطالعات چندگانه نیز نشان داده‌اند که این نوع از درمان‌ها تنها برای تومورها و زخم‌های کوچک کاربرد دارد.
به هر صورت عدم توزیع حرارت در تمامی سلول‌های توموری و نیز تیمار حرارتی گریپذیر سلول‌های سالم، چالشی است که انواع روش‌های هایپرترمیا منطقه‌ای و ناحیه‌ای با آن مواجه است. علاوه بر این موارد، نیاز به کنترل دقیق حرارت و شرایط فیزیولوژیک بیمار در درمان‌های هایپرترمیا مانع بزرگی برای گسترش بیشتر این روش‌ها است.
با معرفی نانوساختارها در سال‌های اخیر و توانایی آن‌ها در تولید حرارت متمرکز در ناحیه خاص هایپرترمیای ناحیه‌ای (Local) و نیز توانایی آن‌ها در تجمع به صورت اختصاصی در سلول‌های سرطانی، به نظر می‌رسد این مشکلات قابل حل باشند. از جمله روش‌های پیشرو در نانوفناوری برای هایپرترمیا می‌توان به فتوترمال‌تراپی (نورگرما درمانی) با نانوساختارهای طلا و هایپرترمیای مغناطیسی با نانوساختارهای مغناطیسی اشاره کرد، که در مقالات بعدی به این مباحث پرداخته می‌شود.

4- نتیجه‌گیری
هایپرترمیا هم‌اینک مزایای قابل قبولی برای درمان بیماران سرطانی فراهم آورده است، فهم بهتر از آرایش اپلیکاتورها در پروسه‌های درمانی، طراحی اپلیکاتورهای بهتر و تکنولوژی‌های جدیدتر برای درمان تومور‌های عمقی‌تر ضروری به نظر می‌رسد. بینش صحیح نسبت به مکانیسم‌های مولکولی نیز می‌تواند منجر به طراحی درمان‌های مرتبط با هایپرترمیا مانند ژن‌رسانی با نانومواد حساس به دما یا دارورسانی با نانومواد حساس به دما و ترکیب روش‌های مختلف درمان شود.
مسلماً با ورود نانوفناوری و غلبه بر محدودیت‌های فعلی این روش از جمله عدم تمرکز دما در نواحی خاص، عدم کنترل صحیح دما، عدم دسترسی به تومور‌های عمقی و عوارض جانبی ناشی از گرم شدن سلول‌ها و بافت‌های سالم، این نوع از درمان سرطان سهم بسیار بیشتری در آینده روش‌های درمان سرطان دارد.

منابـــع و مراجــــع

1. Wust P, Hildebrandt B, Sreenivasa G, Rau B, Gellermann J, Riess H, et al. Hyperthermia in combined treatment of cancer. The lancet oncology. 2002;3(8):487-97.

2. Glazer ES, Curley SA. The ongoing history of thermal therapy for cancer. Surgical oncology clinics of North America. 2011;20(2):229-35.

3. Paula IP Soares, Isabel MM Ferreira, Rui AGBN Igreja, Carlos MM Novo, Joao PMR Borges; Application of hyperthermia for cancer treatment: recent patents review. Recent patents on anti-cancer drug discovery. 2012;7:64-73.